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Articulos Originales \ Editorial

REC Interv Cardiol. 2020;2:163-166

Balones liberadores de fármaco. Discusión sobre la mortalidad desde la perspectiva coronaria

Drug-coated balloon catheters. Discussing mortality from the coronary perspective

Bruno Scheller

Clinical and Experimental Interventional Cardiology, University of Saarland, Homburg/Saar, Alemania

INTRODUCCIÓN

La historia de la angioplastia coronaria con balón arranca en 1997 con la primera angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) realizada por Andreas Grüntzig1. Algunas de las limitaciones de esta tecnología se resolverían con la llegada de los stents2. Además de una mejor terapia concomitante farmacológica en forma de inhibición plaquetaria doble3, la administración local de fármacos inicialmente a través de stents (stents farmacoactivos, SFA)4 y después mediante balones liberadores de fármaco (BLF)5 mejoraron significativamente los resultados a largo plazo. La historia de la angioplastia coronaria se resumió en varios artículos publicados al respecto en el 40º aniversario de esta tecnología6,7.

La aplicación local de paclitaxel a través de BLF había empezado a revolucionar el tratamiento de la enfermedad arterial periférica (EAP)8. Este avance fue sumamente útil para los pacientes en lo que a permeabilidad primaria y calidad de vida se refiere, pero resultó seriamente cuestionado en un metanálisis que aseguraba que el uso de SFA y BLF recubiertos de paclitaxel acarreaba a una tasa más alta de mortalidad a los 2 y 5 años de seguimiento9.

El objetivo de este editorial es debatir el perfil de seguridad de los balones liberadores de fármaco en el contexto histórico de la «tormenta desencadenada en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)» de 2006 en materia de SFA coronarios, datos disponibles sobre el uso coronario de balones liberadores de paclitaxel y posible papel que desempeñan los BLF de agentes «-limus».

SFA DE PRIMERA GENERACIÓN Y LA «TORMENTA» DEL CONGRESO DE LA ESC DE 2006

Tras la publicación del ensayo clínico RAVEL sobre el stent liberador de sirolimus Cypher4 y los ensayos TAXUS sobre el stent liberador de paclitaxel Taxus10, los SFA se popularizaron rápidamente gracias a su significativamente baja tasa de reestenosis comparados con los stents metálicos (SM) no recubiertos. En una comparativa directa que se realizó con el Cypher, el Taxus reveló una tasa de recurrencia más alta a los 9 y 12 meses de seguimiento11. La opinión extendida de que el sirolimus es más efectivo que el paclitaxel se basa en estos datos principalmente. No obstante, cabe destacar que el stent Taxus fue casi tan efectivo como el Cypher tras 12 meses de seguimiento y hasta transcurridos 10 años12. La progresión desde los SFA de primera generación a los SFA contemporáneos se basa en procesos de recubrimiento mejor controlados, sobre todo después de mejorar las plataformas de los stents con struts más finos.

No obstante, también hubo algunas críticas sobre el perfil de seguridad de los SFA coronarios. Se ha descrito que una liberación tardía del fármaco de los struts del stent evita la endotelialización del implante y aumenta el riesgo de oclusión trombótica del stent14. El estudio BASKET-LATE confirmó entre 3 y 4 veces más muertes tardías o infartos de miocardio15 con SFA de primera generación. Durante una sesión informativa que se celebró en Barcelona en el Congreso de la ESC de 2006 se presentaron los resultados de 2 metanálisis sobre un perfil de riesgo tras el implante de un SFA recubierto de sirolimus16,17. En ambos metanálisis los eventos publicados del estudio se dividieron por el número total de pacientes con intención de tratar sin contemplar ni cruce de tratamiento ni pacientes perdidos durante el seguimiento. Esto es parecido al controvertido metanálisis publicado recientemente sobre balones liberadores de paclitaxel para el tratamiento de la EAP9. El primer metanálisis de SFA reveló diferencias significativas en la incidencia de mortalidad e infarto de miocardio con onda Q cuando se realizó una comparativa entre el Cypher y los stents metálicos16. Este hallazgo podría explicarlo la posiblemente mayor incidencia de trombosis tardía del stent. Sin embargo, el segundo metanálisis vino a confirmar que la tasa más alta de mortalidad del stent Cypher se debió a una tasa más alta de mortalidad no cardiovascular, lo cual contradice el mecanismo de la trombosis del stent17. A pesar de estos contradictorios resultados, las agencias reguladoras del gobierno se alarmaron. The Food and Drug Administration (FDA) hizo públicas varias advertencias que terminaron por limitar las indicaciones para el uso de SFA18. No obstante, los nuevos análisis que se realizaron no confirmaron este mayor riesgo19. Los ensayos clínicos que compararon el stent Taxus con los SM o el Cypher tampoco revelaron tasas más altas de infarto de miocardio o muerte10,12. Por eso los SFA se convirtieron en el tratamiento estándar para el tratamiento de la enfermedad coronaria20. Extensos registros y estudios aleatorizados contemporáneos tampoco han confirmado ninguna señal de mortalidad para los balones de paclitaxel en el tratamiento de la EAP21-24. Todavía está por ver si habrá una reaccion similar a la observada con los SFA coronarios.

BALONES RECUBIERTOS DE PACLITAXEL

En la actualidad, las guías de práctica clínica recomiendan BLF solo para el tratamiento de la reestenosis del stent (RS)20. No obstante, cada vez hay más datos positivos sobre el tratamiento de las estenosis de novo, sobre todo en vasos coronarios pequeños25,26 e indicaciones de riesgo27,28. Un metanálisis de pacientes de los estudios que realizó una comparativa entre BLF y SFA en RS tratadas con SFA reveló un perfil de seguridad similar para los BLF y SFA a los 3 años con una incidencia numéricamente más baja de eventos con BLF29. Incluso estudios independientes que compararon BLF con SFA de primera generación30, SM27 o la tradicional angioplastia simple con balón31,32 revelaron tasas mucho más bajas de mortalidad a largo plazo tras el tratamiento con BLF. En cualquier caso, estos estudios carecen del poder estadístico necesario para analizar esta cuestión. Un reciente metanálisis de todos los datos aleatorizados sobre BLF no reveló ninguna diferencia en la tasa de mortalidad de los BLF ni de los tratamientos alternativos al cabo de 1 y 2 años de seguimiento, sino un notable beneficio de la supervivencia para los BLF que se observó en la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca a los 3 años de seguimiento33.

SIROLIMUS FRENTE A PACLITAXEL PARA LIBERACIÓN LOCAL DEL FÁRMACO

Al comparar paclitaxel y sirolimus en lo referente a la liberación local del fármaco, se suele decir que el sirolimus tiene una ventana terapéutica más amplia y que el paclitaxel es citotóxico. Sin embargo, ninguna de estas afirmaciones es correcta.

Experimentos con cultivos celulares nos dicen que la exposición de las células musculares lisas o de las células endoteliales al paclitaxel acarrea una inhibición del crecimiento dependiente de la dosis más pronunciada que la exposición al sirolimus34,35. Se produce una mayor liberación de la enzima citosólico lactato deshidrogenasa, un marcador de la muerte celular, cuando las células se incuban con paclitaxel a concentraciones ≥ 100 ng/ml34. Se debe mencionar que los SFA recubiertos de paclitaxel solo liberaron el 10% de la cantidad total del fármaco, igual que sucedió con el SFA liberador de sirolimus debido a este efecto antiproliferativo más potente. En lo referente a los BLF, suele haber niveles agudos en tejidos < 100 ng/mg en la pared del vaso36. Además, solo 10 ng/mg de paclitaxel son biológicamente activos. De lo contrario, se excede la solubilidad del producto en el tejido. Aunque pueden alcanzarse concentraciones tóxicas en el SFA en el área de los struts del stent, la distribución en la pared del vaso es muy homogénea con liberación local del fármaco a través del BLF37. Además, estas concentraciones en los tejidos descienden muy rápidamente tras el tratamiento con el BLF36. Así pues, la teóricamente posible citotoxicidad del paclitaxel no es un factor en el uso clínico de BLF.

El segundo mito es la ventana terapéutica. La dosis total típica de un BLF recubierto de paclitaxel equivale a 0,4 mg (3 μg/mm2, longitud de 20 mm, diámetro de 3 mm). La dosis única por ciclo de tratamiento oncológico es de 100-175 mg/m2 del área de superficie corporal mediante administración intravenosa38, habitualmente 300 mg por infusión. Esto resulta en un factor de 750 para el paclitaxel como ventana terapéutica frente al tratamiento sistémico. La dosis oral diaria típica de sirolimus para prevenir la reestenosis es de 2 mg39. En función del BLF recubierto de sirolimus que se emplee, la dosis del balón suele estar entre los 0,2 y 0,6 mg (1-4 μg/mm2, longitud de 20 mm, diámetro de 3 mm). Hasta la fecha, la eficacia clínica solo se ha podido demostrar para la dosis alta de sirolimus40, que equivale a un factor de 3 solo comparado con el tratamiento sistémico, una ventana terapéutica evidentemente más pequeña. Cuando se utiliza un BLF recubierto de sirolimus en la arteria femoral superficial, la dosis que se libera a través del balón ya está por encima de la dosis sistémica, por lo que debería contraindicarse (tabla 1).

Tabla 1. Tratamiento sistémico frente a tratamiento local. Ventana terapéutica de paclitaxel y sirolimus

Paclitaxel Sirolimus
Tratamiento sistémico 300 mg 1 única dosis IV de 100-175 mg/m2 por ciclo de tratamiento oncológico38 2 mg Dosis oral diaria para prevención de la reestenosis39
Tratamiento local (BFA) 0,4 mg EC 3,0/20 mm a 3 μg/mm2 5,5 mg EAP 5,0/80 mm a 3,5 μg/mm2 0,2-0,6 mg EC 3,0/20 mm a 1-4 μg/mm2 1,6-6,4 mg EAP 5,0/80 mm a 1-4 μg/mm2
Ventana terapéutica EC x 750 EAP x 55 EC x 3-10 EAP ninguna

BFA: balones farmacoactivos; EAP: enfermedad arterial periférica; EC: enfermedad coronaria; IV: intravenoso.

DISCUSIÓN Y APUNTES FINALES

Parece que la crisis de la ESC del año 2006 fue el pistoletazo de salida de la controversia que rodea al paclitaxel en el tratamiento de la EAP en la actualidad. Resulta interesante ver que, por aquel entonces, el debate se centraba en torno al sirolimus y no al paclitaxel. El presente metanálisis sobre el tratamiento de la EAP con balones de paclitaxel tiene varios fallos metodológicos y, de hecho, ya ha sido refutado. En cualquier caso, ha perjudicado especialmente a todo el campo de la liberación local del fármaco en lo que a la prevención de la reestenosis hace referencia. En la actualidad, son muchos los pacientes que no reciben el mejor tratamiento para ellos y en su lugar reciben revascularizaciones innecesarias.

En lo referente a los BLF recubiertos de paclitaxel, no se observa­- ron señales de mortalidad asociadas. Es más, hay indicios de que el tratamiento podría incluso ofrecer ventajas para la supervivencia a largo plazo evitando los implantes permanentes. Todavía está por demostrarse la eficacia clínica del balón recubierto de sirolimus por el que abogan muchos cardiólogos intervencionistas. No obstante, teniendo en cuenta las dosis locales que se necesitan en comparación con el tratamiento sistémico, el uso de un BLF recubierto de sirolimus para el manejo de la EAP es cuestionable.

CONFLICTO DE INTERESES

B. Scheller es accionista de InnoRa GmbH, Berlin y coinventor de las solicitudes de patente presentadas por Charité university hospital, Berlín (Alemania).

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Editoriales







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