Ahead of Print

Articulos Originales \ Artículo original

Disponible online: 09/09/2020

Utilidad de la estrategia de corregistro con iFR en lesiones coronarias largas o difusas (iLARDI): protocolo del estudio

Usefulness of a co-registration strategy with iFR in long and/or diffuse coronary lesions (iLARDI): study protocol

Francisco Hidalgoa,, Soledad Ojedaa, Javier Suárez de Lezoa, Miguel Romeroa, Adrián Lostalob, Rafael Gonzáleza, Cristina Periceta, Nick Paredesa, Juan C. Elizaldea, Aurora Luquea, Francisco Mazuelosa, José Seguraa y Manuel Pana

aServicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, España

bDepartamento de Cardiología Intervencionista, Hospital de México, San José, Costa Rica.

RESUMEN

Introducción y objetivos: Los pacientes con lesiones coronarias largas, secuenciales o difusas tratadas percutáneamente continúan presentando un riesgo alto de eventos cardiovasculares a pesar de la mejoría de la seguridad y de la eficacia de los nuevos stents liberadores de fármacos. El objetivo de este estudio es analizar la utilidad del software SyncVision /iFR (SyncVision versión 4.1.0.5, Philips Volcano, Bélgica) para guiar la revascularización en este tipo de lesiones.

Métodos: Estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado y abierto para comparar la revascularización guiada por SyncVision /iFR respecto a la revascularización guiada por angiografía en pacientes con lesiones coronarias largas, secuenciales o difusas (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04283734). Se incluirá a 100 pacientes (aleatorización 1:1 no estratificada). El objetivo primario es la longitud total del stent implantado. Como objetivo secundario se ha establecido un combinado de muerte cardiaca, infarto de miocardio, trombosis definitiva o probable del stent, nueva revascularización de la lesión tratada en el procedimiento basal o nueva revascularización de la lesión analizada en el procedimiento basal, y la presencia de isquemia residual evaluada por tomografía computarizada por emisión de fotón simple a los 6 meses de seguimiento. El tiempo de seguimiento será de 12 meses tras el procedimiento índice.

Resultados: El estudio se encuentra actualmente en fase de reclutamiento, con los primeros 7 pacientes ya incluidos. Esperamos completar el reclutamiento en febrero de 2021 y el seguimiento en febrero de 2022.

Conclusiones: El estudio iLARDI es el primer estudio aleatorizado para la evaluación de la potencial utilidad de la revascularización guiada por Syncvision en lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas.

Palabras clave: Lesiones coronarias difusas. Lesiones coronarias largas. Relacion en el periodo instantaneo libre de ondas. Software SyncVision.

ABSTRACT

Introduction and objectives: patients with long, sequential and diffuse coronary lesions who undergo a percutaneous coronary intervention remain at a high risk of suffering cardiovascular events despite the improved safety and efficacy of the new drug-eluting stents. The objective of this study was to analyze the utility of SyncVision/iFR-guided revascularization (SyncVision version 4.1.0.5, Philips Volcano, Belgium) in this type of lesions.

Methods: Randomized, multicenter, controlled, and open-label trial designed to compare SyncVision/iFR-guided and angiography-guided revascularizations in patients with long, sequential or diffuse significant angiographic coronary stenosis (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04283734). A total of 100 patients will be randomized (1:1, no stratification). The primary endpoint is the average length of the stent implanted. The secondary endpoint is a composite of cardiac death, myocardial infarction, definitive or probable stent thrombosis, new target lesion revascularization or new target lesion failure; and the presence of residual ischemia as seen on single-photon emission computed tomography at the 6-month follow-up. Patients will be followed for 12 months after the procedure.

Results: The trial is currently in the recruitment phase, and it has already recruited the first 7 patients. We expect to complete the recruitment phase by February 2021 and the follow-up by February 2022.

Conclusions:The iLARDI study is the first randomized trial to assess the potential utility of SyncVision-guided revascularization in long, sequential and diffuse coronary lesions.

Keywords: Diffuse coronary artery disease. Long coronary artery disease. Instantaneous wave-free ratio. SyncVision software.

Abreviaturas PCI: intervencionismo coronario percutaneo. iFR: indice diastolico instantaneo sin ondas. MACE: eventos cardiacos adversos mayores.

INTRODUCCIÓN

La evaluación fisiológica de las lesiones coronarias es actualmente una práctica de rutina en las salas de hemodinámica, a la vez que fuertemente recomendada por las guías europeas para guiar la toma de decisiones durante el intervencionismo coronario percutáneo (ICP)1. A diferencia de la reserva fraccional de flujo, el nuevo índice diastólico instantáneo sin ondas (iFR) nos permite analizar la importancia fisiológica de cada lesión y cada segmento coronario2-5. Esto ha posibilitado la creación del nuevo paquete de software específico SyncVision (SyncVision versión 4.1.0.5, Philips Volcano, Bélgica), que revela el compromiso funcional de cada lesión y predice la mejora que cabe esperar en el iFR tras el tratamiento percutáneo3,4.

Pocos son los estudios observacionales publicados que hayan analizado la reducción de la longitud del stent implantado en comparación con revascularizaciones guiadas por angiografía en lesiones coronarias largas y difusas4,5. Sin embargo, estas reducciones podrían ir en detrimento de la cobertura integral de la placa en este tipo de lesiones, lo cual ha demostrado ser un predictor de eventos cardiovasculares adversos mayores durante el seguimiento6.

El objetivo de nuestro estudio es analizar la utilidad del iFR y del software SyncVision para guiar el proceso de toma de decisiones durante el ICP sobre lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas.

MÉTODOS

Se diseñó un estudio abierto, controlado, aleatorizado y multicéntrico para comparar la revascularización guiada por SyncVision/iFR con la revascularización guiada por angiografía en pacientes con lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas (identificador ClinicalTrials.gov: NCT04283734). Todas las variables que se analizarán durante el estudio se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Variables que se analizarán durante el estudio

N Variable Expresada como
Historia médica personal
1 Sexo (varón/mujer) n (%)
2 Edad (años) n ± DE
3 Hipertensión n (%)
4 Diabetes mellitus n (%)
5 Dislipemia n (%)
6 Exfumador n (%)
7 Miocardiopatía isquémica previa n (%)
8 Revascularización previa n (%)
9 Fibrilación auricular n (%)
10 Insuficiencia cardiaca n (%)
11 Accidente cerebrovascular previo n (%)
12 Enfermedad arterial periférica n (%)
13 Hemorragia significativa previa n (%)
14 Niveles basales de hemoglobina (mg/dl) n ± DE
15 Niveles basales de creatinina (mg/dl) n ± DE
16 Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (%) n ± DE
17 Presentación clínica (angina estable/IAMSEST/IAMCEST) n (%)
18 Niveles basales de troponina ultrasensible (ng/l) n ± DE
Datos de la intervención
19 Abordaje arterial (acceso radial/femoral/otro) n (%)
20 Precarga con inhibidores del receptor P2Y12 n (%)
21 Uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa durante la intervención n (%)
22 Enfermedad multivaso n (%)
23 Escala Syntax n ± DE
24 Vaso aleatorizado (DA/CXI/CD/otro) n (%)
25 Longitud de la lesión del vaso (mm) n ± DE
26 Diámetro de referencia del vaso (mm) n ± DE
27 Estenosis del vaso (%) n ± DE
28 Longitud total del stent según la angiografía (mm) n ± DE
29 Longitud total del stent implantado (mm) n ± DE
30 Diferencias entre la longitud del stent estimada y la implantada (mm) n ± DE
31 Diámetro del stent (mm) n ± DE
32 Resultado angiográfico óptimo (grado de flujo TIMI final, ausencia de disecciones y estenosis residual < 20%) n (%)
33 Contraste (mililitros) n ± DE
34 Uso de imagen intracoronaria n (%)
35 Uso de rotablación n (%)
36 Complicaciones de la intervención (ausencia de restauración del flujo miocárdico/disección/cierre abrupto del vaso/perforación/otras) n (%)
37 iFR basal en el graupo de la intervención n ± DE
38 Mejora difusa del iFR obtenida mediante el software SyncVision n (%)
39 Longitud estimada del stent para alcanzar un iFR > 0,89 (mm) n ± SD
40 iFR final en el grupo de la intervención n ± SD
41 Necesidad de implantar un stent adicional n (%)
Datos de la hospitalización
42 Complicaciones hemorrágicas n (%)
43 Niveles máximos de troponina ultrasensible (ng/l) n ± DE
44 Infarto de miocardio perioperatorio n (%)
45 Mortalidad intrahospitalaria n (%)
46 Accidente cerebrovascular intrahospitalario n (%)
47 Trombosis del stent intrahospitalaria n (%)
Tratamiento farmacológico en el alta
48 Ácido acetilsalicílico n (%)
49 Inhibidores del receptor P2Y12 (no/clopidogrel/ ticagrelor/prasugrel) n (%)
50 Anticoagulación (no/acenocumarol/rivaroxaban/ dabigatran/apixaban/edoxaban) n (%)
51 Bloqueadores beta n (%)
52 IECA/BRA/IRAN n (%)
53 Antagonistas del calcio n (%)
54 Otros fármacos anti-isquémicos n (%)
Visitas de seguimiento (tras 3, 6 y 12 meses)
55 Complicaciones hemorrágicas n (%)
56 Tratamiento antiagregante plaquetario doble n (%)
57 Anticoagulación (no/acenocumarol/rivaroxaban/ dabigatran/apixaban/edoxaban) n (%)
58 Trombosis probable o definitiva del stent n (%)
59 Infarto de miocardio espontáneo n (%)
60 Nueva revascularización de la lesión diana n (%)
61 Nueva revascularización del vaso diana n (%)
62 Revascularización de otro vaso n (%)
63 Muerte n (%)
64 Causa de la muerte (cardiaca/no cardiaca) n (%)
65 Accidente cerebrovascular n (%)
66 Bloqueadores beta n (%)
67 ACEI/ARB/ARNI n (%)
68 Antagonistas del calcio n (%)
69 Otros fármacos anti-isquémicos n (%)
70 Angina residual (I/II/III/IV) n (%)
71 Retirada del estudio n (%)
72 Pérdidas durante el seguimiento n (%)

BRA: bloqueadores de los receptores de la angiotensina; CD: coronaria derecha; CXI: circunfleja izquierda; DA: descendente anterior; DE: desviación estándar; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; IRAN: inhibidores de los receptores de la angiotensina y neprilisina; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluirán a pacientes con los siguientes criterios: a) pacientes > 18 años que precisen tratamiento coronario percutáneo por presentar isquemia (angina silente, estable o síndrome coronario agudo); b) presencia de un vaso con lesiones secuenciales separadas por < 10 mm la una de la otra con una longitud total de las lesiones > 25 mm y un porcentaje de estenosis del diámetro > 60% (según la angiografía coronaria cuantitativa) en, al menos, 1 segmento; o un segmento coronario > 30 mm con enfermedad difusa, y un porcentaje de estenosis del diámetro > 60% (según la angiografía coronaria cuantitativa) en, al menos, 1 región; c) iFR basal ≤ 0,89 distal a una lesión potencialmente aleatorizable.

Se han establecido los siguientes criterios de exclusión: a) pacientes con síndrome coronario agudo con resultados no óptimos en el vaso culpable (grado de flujo final Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) < III, ausencia de restauración del flujo miocárdico durante el tratamiento (no reflow), disección coronaria residual, pérdida o compromiso de una rama lateral importante); b) pacientes con síndrome coronario agudo y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%; c) esperanza de vida < 12 meses; d) pacientes con estenosis aórtica grave; e) pacientes con una contraindicación para recibir un curso de tratamiento antiagregante plaquetario de, al menos, 12 meses; f) presencia de trombocitopenia significativa (< 10 × 109/l); g) pacientes con una indicación para recibir cirugía de revascularización coronaria según el criterio del equipo multidisciplinar; h) embarazo; i) incapacidad para entender el consentimiento informado.

Objetivos

El objetivo primario del estudio es la reducción de la longitud media de stent implantado, medida en milímetros (mm), en el grupo guiado mediante SyncVision comparado con el grupo guiado por angiografía. El objetivo secundario del estudio es un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, trombosis definitiva o probable del stent, nueva revascularización de la lesión diana o nuevo fracaso de la lesión diana (eventos cardiovasculares adversos mayores [MACE]); y la valoración de la isquemia residual mediante tomografía por emisión de fotón simple tras 6 meses de seguimiento.

Intervención

Tras la fase diagnóstica, es obligatorio el uso de vasodilatadores intracoronarios para descartar posibles espasmos coronarios. Dos operadores expertos harán una valoración de las lesiones (previa a la aleatorización) para determinar el segmento coronario a tratar cuando la revascularización esté guiada por angiografía y según la práctica clínica habitual contemporánea. Después, se determinará el iFR a nivel basal. Si es ≤ 0,89, los pacientes serán aleatorizados al grupo de revascularización guiada por angiografía (el grupo control) o al grupo de revascularización guiada por “iFR-pullback mediante el software SyncVision (figura 1). Se podrán utilizar técnicas de imagen intracoronaria en ambos grupos para la optimización del resultado angiográfico según criterio del operador.

Figura 1. Resumen de aleatorización, dianas terapéuticas y seguimiento del estudio iLARDI. ICP: intervención coronaria percutánea; iFR: índice diastólico instantáneo sin ondas; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores.

En el grupo de intervención, se introducirá una guía de presión Verrata (Philips Volcano, Bélgica) a través de un catéter guía hacia el ostium del vaso para normalizar la presión entre el orificio aórtico y el del vaso. Posteriormente, se avanzará la guía de presión distalmente a la lesión. Bajo condiciones hemodinámicas estables (y sin la administración de vasodilatadores), se determinará el iFR basal. Después, se procederá a retirar la guía bajo fluoroscopia continua y en la misma proyección. Si el iFR en el ostium del vaso es 1 ± 0,02, se confirmará la ausencia de descalibración y se realizará un angiograma en la misma proyección angiográfica. El software SyncVision es capaz de reconocer el vaso analizado e identificar la contribución fisiológica de cada lesión y cada segmento prediciendo la mejora del iFR tras el tratamiento. La mejora experimentada por el iFR se representa con puntos amarillos. Cada punto amarillo representa una mejora del iFR de 0,01 si esa zona fuese tratada percutáneamente. La acumulación de muchos puntos amarillos sugiere que la aportación de esa lesión al compromiso fisiológico es alta. Tras la valoración fisiológica de cada lesión, el operador tendrá que tratar el segmento mínimo necesario para alcanzar un iFR de 0,90. Los casos sin acumulación de puntos se han considerado como enfermedad difusa fisiológica (definida como la presencia de < 20% del número total de puntos) en el segmento coronario analizado fisiológicamente. Estos casos recibirán tratamiento médico por la teórica ausencia de beneficio del tratamiento percutáneo (figura 2 y figura 3).

Figura 2. Diagrama de flujo de los detalles técnicos del tratamiento de los pacientes aleatorizados al grupo de intervención.

* Se considera como optimización la posdilatación del área previamente tratada con stent si se observa una acumulación de puntos amarillos en esa zona; o el tratamiento percutáneo de un nuevo segmento que no producía compromiso fisiológico según el estudio basal. iFR: índice diastólico instantáneo sin ondas.

Figura 3. Imagen de corregistro con iFR obtenida con el software SyncVision en un paciente incluido en el estudio y aleatorizado al grupo de la intervención con una lesión difusa en la descendente anterior y la contribución fisiológica de cada segmento. La longitud estimada del stent para alcanzar un iFR > 0,89 es 50,6 mm.

Seguimiento

Se hará seguimiento de los pacientes mediante llamada telefónica o examen físico a los 3, 6 y 12 meses. Tras 6 meses de seguimiento, se realizará una tomografía por emisión de fotón simple (fisiológica o farmacológica) a todos los pacientes. El compuesto de muerte cardiovascular, trombosis definitiva o probable del stent, nuevo fracaso de la lesión diana o nueva revascularización de la lesión diana será considerado MACE.

Medidas coronarias cuantitativas

Las medidas coronarias cuantitativas se realizarán empleando un sistema validado (sistema CAAS, Pie Medica Imaging, Países Bajos). Las medidas analizadas serán el diámetro de referencia del vaso, el diámetro mínimo de la luz del vaso y el porcentaje de estenosis. Todas las medidas se tomarán a nivel basal y tras la ICP.

Análisis estadístico

En lo que respecta al análisis estadístico, las variables cuantitativas se expresarán como media ± desviación estándar y las cualitativas como números absolutos y porcentajes. Para determinar la relación existente entre las variables cuantitativas, se utilizará la prueba t de Student pareada para datos pareados. Para determinar la relación existente entre las variables cualitativas, se utilizará la prueba de la X2. En todos los casos, las diferencias se considerarán significativas con valores p < 0,05. Se utilizará el paquete de software estadístico IBM SPSS (versión 24.0 para Macintosh, SPSS Corp., Estados Unidos). Para calcular el tamaño de la muestra, se ha llevado a cabo un análisis retrospectivo de los últimos 20 pacientes tratados en nuestro centro que presentaban una lesión secuencial o difusa en algún vaso coronario y que se hubiese analizado mediante Syncvision-iFR. La longitud media del stent implantado fue de 43 mm ± 9 mm y la reducción de la longitud de este fue de 12 mm ± 8 mm según el análisis angiográfico. Con estos datos, se ha establecido una reducción esperada de la longitud del stent de 15 mm. El tamaño de la muestra calculado para alcanzar el objetivo primario con un intervalo de confianza del 80% y un margen de error del 5% of error fue de 100 pacientes.

RESULTADOS

La fase de inclusión de pacientes se inició en febrero de 2020. Tras 1 mes, se han incluido a los primeros 7 pacientes. Se espera completar esta fase en febrero de 2021 y la fase de seguimiento en febrero de 2022.

DISCUSIÓN

Hasta donde sabemos, se trata del primer estudio aleatorizado en analizar los posibles beneficios derivados de usar el software SyncVision en lesiones coronarias largas, secuenciales o difusas. En la actualidad, el estudio se encuentra en fase de inclusión y los primeros pacientes ya han sido reclutados.

El iFR ha demostrado ser útil a la hora de guiar el proceso de toma de decisiones durante la realización de ICP7,8. No obstante, las evidencias que avalan el uso del software SyncVision son escasas y controvertidas en lo referente al manejo de lesiones largas, secuenciales o difusas. Por un lado, el software nos permite conocer los segmentos coronarios más comprometidos a nivel fisiológico. Esto, a su vez, nos permite revascularizar solo aquellos segmentos que mejoran de inmediato el resultado fisiológico con una posible reducción de la longitud del stent implantado, lo cual ha resultado ser un predictor de MACE en el seguimiento9. Por otro lado, puede ocurrir que, aunque obtengamos buenos resultados fisiológicos inmediatos y una reducción de la longitud del stent implantado, no consigamos cubrir la placa por completo en ciertas lesiones o segmentos coronarios, lo cual también ha resultado ser un predictor de MACE6.

Una limitación del estudio es el tamaño de la muestra, suficiente para alcanzar el objetivo primario, pero probablemente inadecuado para poder ver diferencias en los MACE. No obstante, consideramos que nos ofrece una primera perspectiva sobre la utilidad del estudio de retirada con iFR para guiar el proceso de toma de decisiones durante la realización de ICP en este tipo de lesiones. También puede servir de estudio generador de hipótesis para futuros estudios a mayor escala que muestren los beneficios en términos de reducción de eventos clínicos.

Por estas razones, consideramos que el iLARDI es un estudio interesante que confirma el posible beneficio del software SyncVision para guiar la toma de decisiones en la realización de ICP en lesiones coronarias largas, secuenciales o difusas. Nuestra intención es completar los resultados en febrero de 2022.

CONCLUSIONES

El estudio iLARDI es el primer estudio aleatorizado que analiza la posible utilidad de la revascularización guiada mediante el software SyncVision en lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas.

FINANCIACIÓN

Los fondos del Plan Andaluz de Investigación, Desarrollo e Innovación (PAIDI) se han empleado en costear los seguros de responsabilidad vinculados a la investigación clínica.

CONFLICTO DE INTERESES

F. Hidalgo, S. Ojeda y J. Segura han recibido honorarios de Philips Volcan M. Pan ha recibido honorarios de Abbott, Philips Volcano y Terumo. Los demás autores no han declarado ningún conflicto de intereses.

¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?

  • Las valoraciones fisiológicas de las lesiones coronarias son una práctica habitual en la sala de hemodinámica. Tanto el iFR como el software SyncVision nos permiten saber cuál es el papel de cada lesión coronaria y nos ayuda en el proceso de toma de decisiones en la realización de ICP. No obstante, hasta donde sabemos, no se han publicado estudios aleatorizados sobre la utilidad de su uso en el manejo de lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas.
  • El estudio iLARDI revelará la potencial utilidad de las revascularizaciones guiadas mediante SyncVision/iFR en este tipo de lesiones (lesiones coronarias largas, secuenciales y difusas) en lo que se refiere a una reducción de la longitud del stent y a una posible incidencia más baja de eventos cardiovasculares adversos mayores durante el seguimiento.

BIBLIOGRAFÍA

1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87-165.

2. Kim H-L, Koo B-K, Nam C-W, et al. Clinical and physiological outcomes of fractional flow reserve guided percutaneous coronary intervention in patients with serial stenosis within one coronary artery. JACC Cardiovasc Interv. 2012;5:1013?1018.

3. Nijjer SS, Sen S, Petraco R et al. The Instantaneous Wave-Free Ratio (iFR) pullback: a novel innovation using baseline physiology to optimise coronary angioplasty in tandem lesions. Cardiovasc Revasc Med. 2015;16:167-171.

4. Nijjer SS, Sen S, Petraco R et al. Pre-Angioplasty Instantaneous Wave-Free Ratio Pullback Provides Virtual Intervention and Predicts Hemodynamic Outcome for Serial Lesions and Diffuse Coronary Artery Disease. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7:1386-1396.

5. Kikuta Y, Cook CM, Sharp ASP et al. Pre-Angioplasty Instantaneous Wave-Free Ratio Pullback Predicts Hemodynamic Outcome In Humans With Coronary Artery Disease. Primary Results of the International Mul-ticenter iFR GRADIENT Registry. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11: 757-767.

6. Costa MA, Angiolillo DJ, Tannenbaum M et al. Impact of Stent Deployment Procedural Factors on Long-Term Effectiveness and Safety of Sirolimus-Eluting Stents (Final Results of the Multicenter Prospective STLLR Trial). Am J Cardiol. 2008;101:1704-1711.

7. Davies JE, Sen S, Dehbi HM, Al-Lamee R, Petraco R, Nijjer SS et al. Use of instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med. 2017;376:1824-1834.

8. Gotberg M, Crhistiansen EH, Gudmundsdottir IJ, et al. Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI. N Engl J Med. 2017;376:1813?1823.

9. Coner A, Cicek D, Akinci S, et al. Mid-term clinical outcomes of new generation drug-eluting stents for treatment of diffuse coronary artery disease. Turk Kardiyol Dern Ars. 2018;46:659-666.

Artículo especial

Recic 19 4 082 F4

Articulos Originales

Recic 19 4 084 F2
Recic 19 4 076 F1

Artículo especial

Figura2

Editorial

Articulo Original

3Figura3

Caso clínico


Imágenes en cardiología

Recic 19 4 048 F1

Debate

Recic 19 103 F1
Recic 19 104 F1

Artículos originales

Recic Uk 19 4 077 F1

Editorial

Revisión temática

Recic 19 4 089 F1

Carta al Editor

Recic 19 94 F1